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03-01-2017

Deficiencia de alfa 1 antitripsina

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Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina

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Es un trastorno genético común pero subdiagnosticado, que aumenta el riesgo de EPOC ( enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y enfermedad hepática.

 

Los casos diagnosticados son la punta del iceberg-

Mencionada por primera vez en 1963,1 la deficiencia de alfa-1 antitripsina afecta a unos 100.000 pacientes en los EEUU, pero menos de 15.000 han sido diagnosticados.

 

Muchos pacientes sufren largas demoras entre sus primeros síntomas y el diagnóstico. Tanto los estudios anteriores como los más recientes indican que la demora diagnóstica promedio es de 7,2 años.  Además, muchos pacientes consultan a numerosos profesionales antes de recibir el diagnóstico correcto.

 

 

Fisiología y Fisiopatología de la deficiencia de alfa-1 antitripsina.

La alfa-1 antitripsina es una glucoproteína de cadena única, de 394 aminoácidos con tres cadenas laterales de hidratos de carbono que se encuentran como residuo de la asparagina a lo largo de la estructura principal.16

 

Una función importante de esta molécula es fijar la elastasa neutrofílica, lo que hace ávidamente. Una zona activa de la molécula de alfa-1 antitripsina  captura la elastasa neutrofílica y es escindida.

 

Libera así energía estérica en la molécula, catapultando la elastasa neutrofílica al lado opuesto de la molécula de alfa-1 antitripsina e inactivándola.

 alfa1antitripsina2

MM es normal, ZZ no lo es

La deficiencia de alfa-1 antitripsina se hereda como un trastorno autosómico codominante.17

 

El gen SERPINA1, que codifica la alfa-1 antitripsina, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14 y hasta la fecha se identificaron más de 150 alelos de este gen.

 

El alelo normal se denomina M y el alelo que se asocia con más frecuencia con la deficiencia grave de alfa-1 antitripsina se denomina Z.

 

La personas homocigotas para el alelo M (es decir, normal) se llaman PI*MM (PI es “inhibidor de la proteasa” en inglés) y aquellos que son homocigotas para el alelo Z son PI*ZZ.

 

Más del 90% de los pacientes con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina son PI*ZZ.18

 

En el alelo Z el ácido glutámico es sustituido por la lisina en la posición 342, que produce un plegado anormal y la formación de polímeros de la molécula Z dentro de los hepatocitos. .

 

Con la alfa-1 antitripsina atrapada como polímeros de la molécula Z en el hígado, la cantidad en el torrente sanguíneo disminuye, con la disminución consiguiente de la cantidad disponible en el pulmón para resistir la carga proteolítica de la elastasa neutrofílica, especialmente en fumadores o en quienes trabajan en ambientes con polvo.

 

Tan et al  mostraron que parte de la proteína Z polimerizada puede escapar del hígado y circular en la sangre y que los macrófagos alveolares también pueden producir polímeros Z.

 

Estos polímeros Z son quimiotácticos para los neutrófilos,  de modo que su presencia en el pulmón alimenta la cascada inflamatoria al reclutar más neutrófilos al pulmón y aumentar así la carga proteolítica del mismo y el riesgo de enfisema.  

 

Los monómeros Z circulantes pueden fijar la elastasa neutrofílica, pero su avidez para fijarla es considerablemente menor que la de la alfa-1 antitripsina tipo M.

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Cuadro Clínico

La deficiencia de alfa-1 antitripsina del tipo PI*ZZ se asocia con dos manifestaciones clínicas principales:

  • Enfisema, producido por la pérdida de la protección proteolítica del pulmón conferida por la alfa-1 antitripsina
  • Enfermedades hepáticas, como la cirrosis y la hepatitis crónica, producto de la acumulación anormal de alfa-1 antitripsina en los hepatocitos y, el hepatoma.

 

Otras manifestaciones de la deficiencia de alfa-1 antitripsina PI*ZZ son la paniculitis y la asociación con la vasculitis anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos positivos.

 

No se sabe a ciencia cierta cuál es el riesgo asociado con el estado heterocigota PI*MZ, pero la experiencia disponible sugiere que las personas PI*MZ que nunca fumaron no tienen aumento del riesgo de enfisema.24

 

Los síntomas también fueron similares a los de los pacientes con EPOC habitual, con enfisema, bronquitis crónica o ambos. A su incorporación al registro, el 83,9% de los pacientes tenían disnea de esfuerzo, el 75,5% tenían sibilancias con las infecciones de vías aéreas superiores, el 65,3% tenían sibilancias sin infección de las vías aéreas superiores, el 67,6% habían sufrido una enfermedad respiratoria debilitante reciente, el 42,4% tenían tos “habitual” y el 49,6% tenían tos todos los años y episodios con flemas.

 

Consecuencias de la deficiencia de alfa-1 antitripsina

Dos grandes estudios de detección sistemática controlaron a las personas con diagnóstico al nacer de deficiencia de alfa-1 antitripsina para examinar la evolución natural de la enfermedad.

 

El mayor de los dos estudios  efectuó pruebas diagnósticas a 200.000 neonatos suecos. El control de esta cohorte hasta los 35 años indicó que las personas PI*ZZ de esa edad que nunca fumaron tienen función pulmonar normal y la misma proporción de enfisema en la TC que las personas normales emparejadas para la edad y el sexo.

 

En cambio, los pocos PI*ZZ que alguna vez fumaron tuvieron significativamente más enfisema en la TC que los normales (PI*MM) que nunca fumaron.

 

Deterioro más rápido de la función pulmonar

Datos del registro del National Heart, Lung, and Blood Institute indican que, en promedio, las personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina pierden la función pulmonar antes que aquellos sin la enfermedad.

 

Al igual que con la EPOC en general, las reagudizaciones de la EPOC en personas con deficiencia grave de alfa-1 antitripsina se asocian con empeoramiento del estado general.

 

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Diagnostico de la deficiencia de alfa-1 antitripsina.

Los análisis de sangre disponibles son:

 

Valores de alfa-1 antitripsina. Los valores normales son 100 - 220 mg/dl.

 

Fenotipo, Puede identificar diferentes diagramas de bandas asociados con diferentes alelos.

 

Genotipo Determina qué alelos de las alfa-1 antitripsina están presentes, casi siempre mediante la reacción en cadena de la polimerasa dirigida a los alelos S y Z y ocasionalmente a detectar alelos menos comunes, como F y I.17

 

Secuenciación genética ocasionalmente es necesaria para lograr un diagnóstico preciso, definitivo.

 

Análisis gratuitos y confidenciales

Los análisis mencionados se efectúan en hospitales y en laboratorios privados y también hay equipos para análisis gratuitos de varios fabricantes de fármacos para la deficiencia de alfa-1 antitripsina.

En algunos países los pacientes pueden recibir lo necesario para obtener una muestra de sangre seca a fin de enviarla al laboratorio y recibir por correo los valores en sangre y el genotipo.

 

 

Stoller JK Cleveland Clinic Journal of Medicine Volume 83 • Number 7 july 2016

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