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31-03-2018

Ácido fólico: En los extremos reside la patología

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Ácido fólico: En los extremos reside la patología

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El año 2018 ha iniciado con multitud de artículos impresos y campañas publicitarias por parte de las principales sociedades científicas, tanto europeas como americanas, promocionando la ingesta preconcepcional de ácido fólico, con la finalidad de evitar defectos del tubo neural en fetos y recién nacidos.

Defectos prevenibles con ingesta preconcepción
Los defectos del tubo neural constituyen el segundo grupo en frecuencia, de defectos severos al nacimiento, tras los defectos cardiacos congénitos, y se derivan de una formación anómala del tubo neural durante el periodo embrionario.[1]

Se estima que, a nivel mundial, 260.000 embarazos presentan defectos del tubo neural, y de los nacidos vivos, al menos 75% muere antes de los 5 años de edad. La mayoría de estos casos se produce por déficit de ácido fólico.

Desde que se propuso la asociación entre un estado deficitario de folatos (vitamina B9) en mujeres en edad reproductiva y los defectos del tubo neural en el año 1965,[2] múltiples estudios controlados aleatorizados sustentaron la hipótesis, demostrando la eficacia de la suplementación con ácido fólico antes y durante la periconcepción, para evitar la recurrencia y la aparición por primera vez de los defectos del tubo neural.[3]

La publicación de las recomendaciones sobre la ingesta de ácido fólico, en la década de 1990, surgió de la recomendación por parte del Servicio de Salud Pública de Estados Unidos, en 1992, de la ingesta de 400 µg de ácido fólico al día en toda mujer en edad reproductiva.[4,5,6]

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Para asegurar niveles de folatos adecuados que permitan un correcto cierre del tubo neural, que tiene lugar entre los 22 y 28 días posconcepción, la mujer debe iniciar la ingesta de ácido fólico antes de la concepción.[7]

Si consideramos que en países como Estados Unidos, no son planeados 50% de los embarazos, un porcentaje importante de mujeres está en riesgo.

En países de bajos y medianos ingresos, la desnutrición y la dificultad para acceder a estos suplementos entorpecen la prevención.

Mientras que en países con altos ingresos, las dietas ricas en grasas e hidratos de carbono, el alcohol y el tabaco, son factores que condicionan el déficit de micronutrientes.

Los programas basados en la ingesta de suplementos han tenido poco impacto en la disminución de la incidencia de defectos del tubo neural.

Sin embargo, los Programas de Fortificación Obligatoria con ácido fólico de derivados de cereales como harina de trigo, maíz o arroz, son los que han tenido mayor impacto en la reducción de la incidencia de defectos del tubo neural.[8,9,10]

En Estados Unidos, la fortificación obligatoria fue autorizada en 1996, y desde su total implementación dos años después, se produjo una reducción importante, de 6 por 10.000 embarazos, o menos (34%).

Actualmente 81 países han implementado la fortificación obligatoria de los cereales de mayor consumo.[11]

El déficit de folatos en la literatura no solo se asocia a defectos del tubo neural, sino también a bajo peso al nacimiento, parto pretérmino, aborto, malformaciones congénitas (atresia esofágica, cardiopatía conotruncal, fisura palatina, pie equinovaro, malformaciones urinarias, y onfalocele), y todo el espectro de la preeclampsia.[12]

También influye en la esfera psicoafectiva del niño, con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, en toda la diversidad de manifestaciones.

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¿Cuál es el mecanismo de acción de los folatos?
Los folatos desempeñan un papel fundamental en el crecimiento y la división celular.

El ácido fólico y sus metabolitos son importantes para la síntesis de bases purínicas y pirimidínicas, interviniendo en la síntesis de ADN; además, es uno de los principales donadores de carbono en el proceso de metilación del ADN, mecanismo epigenético, que permite la regulación de la expresión de los genes a través de la unión de un grupo metilo a las bases citosina-guanina, evitando la expresión del gen en los llamados promotores, o modificando la conformación de los ribosomas y de la cromatina, alterando así la lectura del ADN sin un cambio real en su secuencia, con un papel fundamental en el imprinting genético; una alteración en su cadena metabólica por polimorfismos en algunos de los genes involucrados lleva al aumento de los niveles de homocisteína en sangre, con un riesgo aumentado de aborto y trombosis, y un mayor riesgo cardiovascular.

¿Por qué es tan importante que la ingesta de folatos sea preconcepcional?
Los niveles preconcepcionales de folatos en suero deben superar los 16 nmol/l, siendo 50 mmol/l el rango óptimo para una adecuada prevención, lo cual se logra con la ingesta de suplementos de 400 a 800 mg/día, o con un plan nacional de fortificación de alimentos.

La dosis necesaria para evitar la recurrencia en nuevos embarazos sería de 4 a 5 mg., y también sería la dosis adecuada para pacientes que toman anticonceptivos orales, anticonvulsivos, metformina, o que padecen diabetes.

Li Wang y colaboradores recientemente publicaron un experimento realizado en China, en modelo murino, en el que recrean un ambiente deficitario en folatos preconcepcional, tanto en el ratón macho como en la hembra, los datos de muestras clínicas revelaron la presencia de metilación aberrante en las regiones imprintadas de GNAS en muestras con defectos del tubo neural debido a déficit de folatos.[13]

El locus complejo GNAS codifica la subunidad alfa de las proteínas G, dichas proteínas desempeñan un papel fundamental en la transducción de señales desde un receptor a una proteína efectora, interviniendo en multitud de vías metabólicas.

Este gen está regulado en su expresión por regiones imprintadas o metiladas con expresión materna, paterna, o bialélica, los resultados del modelo animal indican que este imprinting se ve influenciado tanto por un déficit de folatos maternos, como paternos.

La alteración se produce antes de la gametogénesis, afectando oocitos y espermatozoides.

La pérdida del imprinting en este locus, o hipometilación, altera la estructura cromatínica hacia una estructura muy abierta, modificando la expresión génica en esta región, lo que conduce a una alteración no solo de la gametogénesis, sino de la embriogénesis y el desarrollo del nuevo individuo mediado por un aumento en los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMP), y sus vías de señalización.

Lo que nos permitiría extrapolar del modelo animal, que no solo son importantes los niveles de folatos en la mujer, sino en el varón de forma preconcepcional.

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Por tanto, las marcas epigenéticas establecidas durante la gametogénesis son dinámicas y flexibles, y existe un periodo "ventana" crítico en la embriogénesis, durante el cual estas marcas pueden ser modificadas por factores nutricionales.

Cada día es más frecuente encontrar embarazadas que consumen diariamente dosis de ácido fólico superiores a 4 mg, sin factores de riesgo o anomalías previas de las que haya que evitar recurrencias.

Esto se está convirtiendo en una práctica habitual ante la creencia de inocuidad por parte de los profesionales sanitarios.

¿Realmente existe la posibilidad de efectos adversos por sobredosificación?
Una excesiva ingesta de folatos se ha asociado con una exacerbación de los síntomas por déficit de vitamina B12, por lo que se aconseja ingerir el ácido fólico aunado a un multivitamínico que también contenga B12.

Si nos basamos en el mecanismo epigenético por el cual el déficit de folatos alteraría la embriogénesis, podemos deducir que el exceso produciría hipermetilación en algunas regiones que inhibirían, por ejemplo, genes supresores tumorales, o alterarían la función de otros que dependen del número de copias para ejercer su función.

Existen estudios comparando las dosis de 5 mg con las estándar, sin encontrar efectos adversos a corto plazo, concretamente a 5 años, tal vez ahí radique la diferencia, aunque para saberlo se necesitan estudios a más largo plazo. Cada vez son más los grupos científicos enfocados en este aspecto.

Dosis elevadas de folatos en ratas pueden promover resistencia a la insulina, dislipidemia, y alteración del metabolismo de la glucosa, posiblemente por la disminución en la expresión de adiponectina en la descendencia, lo que conduciría a un aumento de peso, así como al desarrollo de síndrome metabólico; al contrario, un déficit de los mismos se relacionaría con bajo peso al nacimiento.

¿Este mecanismo puede estar implicado en la epidemia de obesidad que están sufriendo países como Estados Unidos o México? Serán necesarios más estudios controlados y aleatorizados que nos permitan extraer conclusiones significativas.

Hasta entonces podemos hacer las siguientes recomendaciones:

• Prevención primaria en general: 400 µg de ácido fólico al día, 4 semanas preconcepcional, y en las primeras 12 semanas de gestación.
Prevención de recurrencias: 5 mg/día desde 4 semanas antes hasta 12 semanas después (se incluyen pacientes en tratamiento con antiepilépticos).

Dra. María Jiménez Jiménez


1. Blencowe H, Kancherla V, Moorthie S, Darlison MW, Modell B. Estimates of global and regional prevalence of neural tube defects for 2015: a systematic analysis. Ann N Y Acad Sci. 2018 Jan 24. doi: 10.1111/nyas.13548. PMID: 29363759. Artículo
2. Hibbard E D, Smithells R W. Folic acid metabolism and human embryopathy. Lancet. 1965;1:1254.
3. Wald NJ. Commentary: A brief history of folic acid in the prevention of neural tube defects. Int J Epidemiol. 2011 Oct;40(5):1154-6. doi: 10.1093/ije/dyr131. Artículo
4. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of
5. of spina bifida cases and other neural tube defects. MMWR Recomm Rep. 11 Sep 1992;41(RR-14):1-7. PMID: 1522835. Artículo
6. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. PMID: 23193625. Libro
7. Wilson RD, Davies G, Désilets V, Reid GJ, y cols.; Genetics Committee and Executive and Council of the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. The use of folic acid for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can. Nov 2003;25(11):959-73. PMID: 14608448. Artículo
8. Federal Register. Food standards: amendment of standards of identity for enriched grain products to require addition of folic acid. Final Rule. 21
9. CFR Parts 136, 137, and 139. Food and Drug Administration. 1996. Fed. Regist. 61: 8781-8789.
10. The Food Fortification Initiative. 2017. Global progress. Consultado el 12 de enero de 2018. Disponible en: http://www.ffinetwork.org/global_progress/index.php
11. GarrettGS, BaileyLB. A public health approach for preventing neural tube defects: folic acid fortification and beyond. Ann N Y Acad Sci. 16 Feb 2018. doi: 10.1111/nyas.13579. PMID: 29450891. Resumen
12. Valentin M, Coste Mazeau P, Zerah M, Ceccaldi PF, y cols. Acid folic and pregnancy: A mandatory supplementation. Ann Endocrinol (Paris). 9 Feb 2018. S0003-4266(17)30908-3. doi: 10.1016/j.ando.2017.10.001. PMID: 29433770. Resumen
13. Bortolus R, Blom F, Filippini F, van Poppel MN, y cols. Prevention of congenital malformations and other adverse pregnancy outcomes with 4.0 mg of folic acid: community-based randomized clinical trial in Italy and the Netherlands. BMC Pregnancy and Childbirth. 13 May 2014;14:166. doi:10.1186/1471-2393-14-166. PMID: 24884885. Artículo
14. Wang L, Chang S, Wang Z, Wang S, y cols. Altered GNAS imprinting due to folic acid deficiency contributes to poor embryo development and may lead to neural tube defects. Oncotarget. 19 Dic 2017; 8(67): 110797-110810. doi: 10.18632/oncotarget.22731. PMID: 29340017. Artículo