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28-03-2017

Cannabidiol en pacientes con epilepsia

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Cannabidiol en pacientes con epilepsia

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Evaluación de la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en niños y jóvenes con epilepsia refractaria

 

Los derivados de la planta de cannabis, Cannabis sativa, han sido utilizados durante largo tiempo como tratamiento para muchos trastornos, como la anorexia y el dolor.

 

Informes anecdóticos sugieren que los extractos de cannabis pueden reducir las convulsiones.

 

El Cannabis contiene más de 80 fito-cannabinoides y, aunque poco se sabe sobre los efectos terapéuticos potenciales de la mayoría de estas moléculas, dos compuestos -el tetrahidrocannabinol y el cannabidiol- han obtenido la mayor atención en base a su abundancia en la planta.

 

El Tetrahidrocannabinol, el principal cannabinoide psicoactivo, ha demostrado tener efectos anticonvulsivos y pro-convulsivos en estudios sobre epilepsia en animales.

 

El uso médico potencial de los extractos de la planta entera de cannabis, particularmente en niños con un cerebro en desarrollo, está limitado por las propiedades psicoactivas y los efectos adversos asociados con el uso del tetrahidrocannabinol a largo plazo.

 

Los posibles efectos adversos de las drogas que contienen tetrahidrocannabinol en los adolescentes incluyen alteraciones psiquiátricas crónicas y deterioro cognitivo.

 

Los posibles efectos tóxicos del tetrahidrocannabinol y de otros componentes de cannabis todavía no han sido estudiados en niños más pequeños (< 12 años) quienes podrían ser más vulnerables que los adolescentes a estos y a otros potenciales efectos adversos.

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En los últimos años, los medios de comunicación social y de prensa generaron un enorme interés sobre los efectos beneficiosos de la marihuana medicinal no purificada, con altas proporciones de cannabidiol a tetrahidrocannabinol, en niños con epilepsias resistentes al tratamiento, especialmente con síndrome de Dravet.

La evidencia pre-clínica que muestra las propiedades anticonvulsivas del cannabidiol en animales apoya este enfoque con preparaciones con alto contenido de cannabidiol.

 

Además, dos de cuatro ensayos previos en seres humanos sugirieron beneficios modestos en el control de las crisis y buena tolerabilidad, sin experimentar efectos adversos o experimentando efectos leves.

 

Sin embargo, estos ensayos fueron demasiado pequeños (entre 9 y 15 pacientes) como para evaluar adecuadamente su eficacia.

 

Los datos pre-clínicos y clínicos insuficientes, además de los informes anecdóticos de los últimos años, se han cruzado con la necesidad de terapias más eficaces para la epilepsia resistente al tratamiento, creando una demanda de los pacientes y sus familias para el acceso a tratamientos basados en cannabidiol.

 

Muchos estados de los Estados Unidos han aprobado el uso medicinal de la marihuana para niños y adultos con epilepsia.

 

Desafortunadamente, se han realizado pocos estudios bien diseñados o conducidos sobre la seguridad o la eficacia del cannabidiol en humanos.

 

Sin embargo, hay datos de seguridad disponibles sobre el uso de compuestos conteniendo cannabidiol en adultos con dolor y espasticidad relacionada con esclerosis múltiple.

 

Un análisis agrupado de ensayos aleatorios de Sativex (GW Pharmaceuticals, Londres, Reino Unido), un spray oromucoso que contiene cannabidiol y tetrahidrocannabinol en una proporción 1:1, no mostró efectos adversos graves.

 

Los eventos adversos leves o moderados más frecuentes incluyeron dolor oral, mareos, diarrea, náuseas, trastornos de la mucosa oral, alteraciones del gusto, boca seca, fatiga, y somnolencia.

 

Debido a que estos compuestos contienen tetrahidrocannabinol, que es responsable de muchos de estos efectos, se esperan menos efectos adversos del cannabidiol solo, y aquellos que se produzcan (como la somnolencia) se espera que sean menos severos.

 

Sin embargo, esta hipótesis continúa sin definirse en la población pediátrica con epilepsia.

 

Dada la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia del uso de cannabidiol en niños y jóvenes adultos con epilepsia, y al intenso interés de las familias de los pacientes en la obtención del cannabis, los autores realizaron este estudio para evaluar si el cannabidiol como tratamiento complementario a los fármacos antiepilépticos convencionales sería seguro, tolerable, y eficaz en niños y adultos jóvenes con epilepsia resistente al tratamiento.

 

La eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y en la convulsiones totales

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En este estudio abierto, el tratamiento complementario con cannabidiol condujo a una reducción clínicamente significativa de la frecuencia de convulsiones en muchos pacientes, y tuvo un perfil de seguridad adecuado en esta población de pacientes con epilepsia altamente resistente al tratamiento.

 

La seguridad y tolerabilidad del cannabidiol fue aceptable, con sólo cinco (3%) de 162 pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso.

 

La eficacia del cannabidiol parece prometedora, con reducciones de aproximadamente un tercio en las convulsiones motoras y en la convulsiones totales en el grupo de análisis de eficacia.

 

Sin embargo, se necesitan ensayos controlados aleatorios para caracterizar el perfil de seguridad y la eficacia real.

 

El perfil de efectos adversos del cannabidiol fue favorable, con la mayoría de los pacientes tolerando bien el fármaco a pesar de su adición a una mediana de tres fármacos antiepilépticos concomitantes.

 

Sin embargo, la tasa de eventos adversos graves del 20% fue mayor de lo esperado, con la mitad de estos eventos posiblemente relacionados con el cannabidiol.

 

La ausencia de un grupo control con epilepsias graves, y la alta carga de fármacos antiepilépticos, hizo que la evaluación de la tasa de eventos adversos graves relacionados con el cannabidiol fuera difícil.

 

Sorprendentemente, sólo el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con cannabidiol, incluso aunque el 12% había tenido un evento adverso grave.

 

Este resultado podría deberse a la creencia de los padres en los beneficios del cannabidiol atribuibles a la atención de los medios sociales, a la reducción de la frecuencia de las crisis compensando el evento adverso grave, o la ocurrencia de eventos similares antes del tratamiento con cannabidiol (por ejemplo, status epiléptico).

 

El status epiléptico fue el evento adverso grave más común; este descubrimiento fue sorprendente porque se ha demostrado que el cannabidiol no es pro-convulsivo en más de 20 modelos animales de epilepsia.

 

El status epiléptico es frecuente en muchos de los desórdenes incluidos en este estudio - a saber, el síndrome de Dravet y el Síndrome de Lennox-Gastaut - y podría representar una fluctuación basal en la severidad de la enfermedad o estar relacionado con el cannabidiol.

 

En los pacientes que tuvieron status epiléptico durante el estudio, los fármacos antiepilépticos concomitantes no se habían reducido antes del inicio del mismo. Los únicos otros eventos adversos graves reportados en dos o más pacientes fueron diarrea y pérdida de peso, que podrían haber resultado del uso del cannabidiol o del aceite de sésamo en el que se disuelve el cannabidiol o podrían no estar relacionados.

 

Debido a que se reportó diarrea y disminución del apetito en el 19% de los pacientes, es probable una asociación con el vehículo de aceite de sésamo o el  cannabidiol en sí.

 

Paradójicamente, el cannabidiol es considerado un tratamiento prometedor para la enfermedad intestinal inflamatoria, en base a sus efectos antiinflamatorios en animales y a los hallazgos de mejoría clínica en estudios en humanos.

 

Además se reportaron anomalías de la función hepática y trombocitopenia en pacientes que también estaban tomando valproato.

 

Sin un grupo de control, no los autores no pudieron establecer si este efecto se relacionó con cualquier interacción entre el cannabidiol y el valproato.

 

Los eventos adversos comunes incluyeron somnolencia, diarrea, fatiga y disminución del apetito. La somnolencia y la fatiga podrían deberse en parte a un aumento de las concentraciones del metabolito de clobazam, N-desmetil clobazam, a través de la inhibición de CYP2C19 por el cannabidiol. Este metabolito activo tiene efectos anticonvulsivos y tóxicos (somnolencia) y un genotipo individual de CYP2C19 tiene fuertes efectos sobre la proporción de clobazam con respecto a su N-desmetil metabolito.

 

El aumento de la tasa de respuesta y la somnolencia o fatiga en pacientes que toman clobazam podrían reflejar en parte los aumentos del N-desmetil-metabolito.

 

En un estudio de pacientes recibiendo el cannabidiol Epidiolex, las concentraciones de N-desmetil clobazam aumentaron en un 60% en comparación con las concentraciones pre-Epidiolex, y el aumento se asoció con efectos secundarios que se resolvieron con la reducción de la dosis de clobazam.

 

Por lo tanto, será importante investigar la evaluación de la eficacia del cannabidiol en pacientes que no toman clobazam en futuros ensayos controlados aleatorios. Notablemente, en este estudio, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que no tomaban clobazam también tuvieron una reducción en las convulsiones motoras del 50% o más, incluyendo seis de los 14 pacientes que estuvieron libres de convulsiones motoras en las últimas 4 semanas del período de observación, y que no estaban tomando clobazam.

 

En este estudio, las altas tasas de reducción de las convulsiones e incluso la ausencia de convulsiones en algunos pacientes sugieren una eficacia clínica significativa

 

Los pacientes incluidos en este estudio fueron algunos de los pacientes más resistentes al tratamiento en cada centro, y tenían síndromes caracterizados por un mal pronóstico, con altas tasas de status epiléptico, uso de medicación de rescate y muerte súbita e inesperada con la epilepsia.

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Muchos de estos pacientes nunca habían alcanzado un control completo de las convulsiones a pesar del tratamiento con fármacos antiepilépticos, tratamientos quirúrgicos o dietarios o estimulación del nervio vago. El número medio de fármacos antiepilépticos concomitantes al inicio del estudio fue de tres.

 

En este estudio, las altas tasas de reducción de las convulsiones e incluso la ausencia de convulsiones en algunos pacientes sugieren una eficacia clínica significativa. Además, debido a que el período de observación incluyó el período de titulación, muchos pacientes no alcanzaron la dosis objetivo de cannabidiol hasta la 5ª o 6ª semana con el fármaco del estudio, lo que podría haber llevado a la subestimación del efecto de la droga.

 

Por el contrario, las interacciones farmacológicas, en particular el aumento de las concentraciones séricas de N-desmetil clobazam, pudieron haber jugado un rol en el control de las crisis, conduciendo a una sobrestimación de la eficacia del cannabidiol.

 

Para muchos pacientes que lograron estar libres de convulsiones o que alcanzaron una reducción de las convulsiones del 90% o más, ningún régimen antiepiléptico previo había sido tan eficaz durante el año anterior.

 

Sin embargo, en vista de la variable historia natural de las convulsiones en esta cohorte, sin un grupo control los resultados sobre seguridad y eficacia deben interpretarse con cautela.

 

Las principales limitaciones de este estudio fueron que fue un estudio abierto y sin control. La cuestión de la respuesta placebo es especialmente relevante en los ensayos pediátricos de tratamientos derivados del cannabis.

 

Entre los hallazgos de 32 estudios aleatorizados controlados de tratamiento complementario en pacientes con epilepsia, los niños tuvieron una respuesta significativamente mayor con placebo (19%) que los adultos (9,9-15,2%), mientras que las tasas de respuesta a la intervención del ensayo fueron similares.

 

A lo largo de cinco estudios en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, la tasa de respuesta al placebo para la reducción de la frecuencia media de las convulsiones fue del 10%, mientras que la respuesta al placebo para una reducción superior al 50% en la frecuencia de las convulsiones fue de alrededor del 19%. Un efecto placebo es más preocupante con los preparados a base de cannabis que con otros fármacos antiepilépticos debido al intenso interés de los medios y de las familias en el compuesto.

 

En niños de Colorado quienes recibieron preparados de cannabis no purificados, los padres que se habían reubicado tuvieron más del doble de probabilidades de reportar una reducción del 50% en las convulsiones que los que eran residentes de larga data (47% vs. 22%).

 

Este hallazgo sugiere fuertemente una respuesta placebo, ya que los residentes reubicados tenían tal creencia de su eficacia que se habían trasladado a otro estado. Aunque los diagnósticos y las preparaciones no difirieron claramente entre estos grupos, no se reportó ningún análisis de la composición de los productos.

 

Un análisis de la FDA de 2015 mostró que seis (33%) de las 18 preparaciones de cannabidiol de venta libre no contenían cannabinoide.

 

Debido a que el presente estudio evaluó los efectos de un cannabidiol puro al 99% con cantidades mínimas de otros cannabinoides, los resultados no pueden ser extrapolados a formas no purificadas de marihuana medicinal, incluyendo el tetrahidrocannabinol y otros compuestos cannabinoides y no canabinoides.

 

La posibilidad de un llamado "efecto del entorno", en el que las mezclas naturales de múltiples compuestos producidos por las plantas de cannabis son más eficaces que los compuestos aislados, no se ha demostrado en animales o seres humanos.

 

Sin embargo, incluso si hubo sinergia entre los cannabinoides, la cuestión sigue siendo si el uso crónico del cannabis recreativo, que tiene un contenido de tetrahidrocannabinol relativamente alto, se asocia con adicción y desórdenes crónicos cognitivos y del comportamiento. I

 

Independientemente de si el cannabidiol debe ser purificado o si debe asociarse con otros cannabinoides, tanto la seguridad como la eficacia del mismo deben ser evaluadas a través de estudios controlados aleatorios y cegados usando un medicamento de estudio consistente y de composición conocida.

 

Estos estudios están en marcha para el uso de cannabidiol en pacientes con síndrome de Dravet o Lennox-Gastaut (Clinical Trials.gov, números NCT02224703, NCT02224690, NCT02224560), y los resultados serán el inicio para cualquier investigación futura sobre el uso de cannabinoides en pacientes con epilepsia.

 

Finalmente, otra limitación de este estudio fue que las convulsiones nocturnas no fueron sistemáticamente evaluadas, siendo esto algo que se tendrá que ver en futuros estudios.

 

La epilepsia refractaria es una enfermedad invalidante, de difícil manejo, y que genera una gran carga emocional para el paciente y sus familias.

 

En general estos niños reciben varios fármacos antiepilépticos con escasos resultados.

 

El efecto anticonvulsivo de los derivados de la planta de cannabis observado en estudios con animales, abrió una puerta para la investigación del control de las convulsiones refractarias en seres humanos con resultados alentadores.

 

Sin embargo, los efectos nocivos observados con el consumo recreativo del cannabis (adicción, trastornos de la conducta, entre otros) ponen en la mira la legalidad de su uso terapéutico.

 

Se requieren más estudios que profundicen en la eficacia y la seguridad del uso de estos compuestos en la epilepsia refractaria a fin de que a futuro se autorice legalmente a nivel nacional e  internacional su uso racional y controlado para mejorar la calidad de vida de estos pacientes que no responden a la terapéutica tradicional.

 

Orrin Devinsky, Eric Marsh, Daniel Friedman y colaboradores. Lancet Neurol 2015, Vol 15 Nº 3